Equipe 10 : Regulation of Bcl2 and p53 networks in Multiple Myeloma and Mantle Cell Lymphoma

Projets de recherche

Notre projet a pour objectif de cibler les voies Bcl2 et p53 dans deux cancers hématologiques agressifs, le myélome multiple (MM) et le lymphome à cellules du manteau (LCM). Les altérations de ces deux voies sont impliquées dans l’oncogenèse, dans la régulation intrinsèque (anomalies génomiques, chromosomiques) et extrinsèque (régulation par l’environnement) de la chimiorésistance ainsi que dans la résistance acquise au cours des traitements. Notre objectif est de rétablir une chimiosensibilité à l’aide d’approches ciblées et intégrées pour proposer des thérapies personnalisées qui se déclinent en trois axes de recherches complémentaires.
Nous modélisons la dépendance des cellules de MM et LCM aux différentes protéines de la famille Bcl-2 par une combinaison d’approches fonctionnelles – molécules BH3 mimétiques et BH3 profiling – et d’analyses à haut débit dans le but d’établir des signatures prédictives individualisées de sensibilité. Nous modélisons également la réponse des cellules aux BH3 mimétiques, la plasticité cellulaire et les mécanismes de résistance primaire et acquise. Nos travaux sont menés en intégration avec les essais cliniques du service d’Hématologie du CHU de Nantes qui évaluent l’efficacité des BH3 mimétiques spécifiques de Bcl-2 et Mcl-1 dans le MM et LCM.
Nous modélisons le rôle du microenvironnement, en particulier dans le modèle du LCM où le microenvironnement, notamment immunitaire, contrôle les survie et prolifération tumorales. Nous développons des modèles de coculture in vitro pour mimer ces interactions tumeur-environnement que nous modélisons par des approches à haut débit. Cette caractérisation de la niche tumorale nous permet de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes qui sont directement évaluées par des essais cliniques dans le service d’Hématologie du CHU de Nantes.
Nous modélisons les conséquences fonctionnelles de la perte d’intégrité de la voie p53/ATM afin de contourner la chimiorésistance et d’identifier des cibles spécifiques en fonction de chaque type d’anomalie (délétion chromosomique, mutation somatique, surexpression d’inhibiteurs..) dans le MM et LCM. D’autre part et malgré la chimiorésistance induite, la perte d’intégrité de la voie p53 crée des néo-susceptibilités cellulaires ouvrant la perspective de nouvelles approches thérapeutiques. Nous étudions, notamment par des approches CRISPR/Cas9 et à haut débit, les mécanismes moléculaires supportant la sursensibilité aux virus oncolytiques des cellules de MM et LCM dépourvues de voie p53 fonctionnelle.
Nos travaux sont inscrits dans la volonté de développer une recherche fondamentale aux retombées translationnelles et sont pleinement menés en collaboration avec le Service d’Hématologie Clinique (Prs. Moreau et Le Gouil).

Personnes

C. Pellat-Deceunynck, DR CNRS
M. Amiot, DR CNRS
D. Chiron, CR CNRS
S. Le Gouill, PU-PH
A. Moreau-Aubry, MCU
C. Touzeau, PH
M. Eveillard, PH
A. Lok, PH
P. Gomez- Bougie, IR CHU
B. Tessoulin, Doctorant
A. Papin, Doctoran
Y. Le Bris, Doctorant
A. Papin, Doctorant
C. Seiller,Master 2
S. Vantyghem, Master 2
G. Descamps, IE Univ
C. Dousset, IE CDI CHU
C. Bellanger, IE CDD CHU
S. Maiga, AI CDD CHU

Publications principales des membres de l’équipe (2014-2017)

Touzeau C, Dousset C, Le Gouill S, Sampath D, Leverson JD, Souers AJ, Maïga S, Béné MC, Moreau P, Pellat-Deceunynck C, Amiot M. The Bcl-2 specific BH3 mimetic ABT-199 : a promising targeted therapy for t(11 ;14) multiple myeloma. Leukemia. (2014)

Tessoulin B, Descamps G, Moreau P, Maiga S, Lodé L, Godon C, Marionneau-Lambot S, Ouiller T, Le Gouill S, Amiot M, Pellat-Deceunynck C. PRIMA-1Met induces myeloma cell death independently of p53 by impairing the redox balance. Blood. (2014)

Chiron D, Di Liberto M, Martin P, Huang X, Sharman J, Blecua P, Mathew S, Vijay P, Eng K, Ali S, Johnson A, Chang B, Ely S, Elemento O, Mason CE, Leonard JP, Chen-Kiang S. Cell-cycle reprogramming for PI3K inhibition overrides a relapse-specific C481S BTK mutation revealed by longitudinal functional genomics in mantle cell lymphoma. Cancer Discov. (2014)

Brosseau C, Dousset C, Touzeau C, Maïga S, Moreau P, Amiot M, Le Gouill S, Pellat-Deceunynck C. Vitamin D3 and lenalidomide synergize to induce apoptosis in mantle cell lymphoma via demethylation of BIK. Cell death and disease (2014)

Touzeau C, Ryan J, Guerriero J, Moreau P, Ni Chonghaile T, Le Gouill S, Richardson P, Anderson K, Amiot M, Letai A. BH3-profiling identifies heterogeneous dependency on Bcl-2 family members in Multiple Myeloma and predicts sensitivity to BH3 mimetics. » Leukemia (2015)

Dousset C, Maïga S, Gomez-Bougie P, Le Coq J, Touzeau C, Moreau P, Le Gouill S, Chiron D, Pellat-Deceunynck C, Moreau-Aubry A, Amiot M. BH3 profiling as a tool to identify acquired resistance to venetoclax in multiple myeloma. Brit J Haematol (2016)

Gomez-Bougie P, Halliez M, Moreau P, Pellat-Deceunynck C, Amiot M. Repression of Mcl-1 and disruption of the Mcl-1/Bak interaction in myeloma cells couple ER stress to mitochondrial Apoptosis. Cancer Lett. (2016)

Chiron D, Bellanger C, Papin A, Tessoulin B, Dousset C, Maïga S, Moreau A, Esbelin J, Trichet V, Chen-Kiang S, Moreau P, Touzeau C, Le Gouill S, Amiot M, Pellat-Deceunynck C. Rational targeted therapies to overcome microenvironment-dependent expansion of mantle cell lymphoma. Blood. (2016)

Touzeau C, Le Gouill S, Mahé B, Boudreault JS, Gastinne T, Blin N, Caillon H, Dousset C, Amiot M, Moreau P. Deep and sustained response after venetoclax therapy in a patient with very advanced refractory myeloma with translocation t(11;14). Haematologica. (2017)

Tessoulin B, Eveillard M, Lok A, Chiron D, Moreau P, Amiot M, Moreau-Aubry A, Le Gouill S, Pellat-Deceunynck C. p53 dysregulation in B-Cell Malignancies: more than a single gene in the pathway to hell. Blood Reviews (2017)

Leverson JD, Sampath D, Souers AJ, Rosenberg SH, Fairbrother WJ, Amiot M et al., Found in Translation: How Preclinical Research Is Guiding the Clinical Development of the BCL2-Selective Inhibitor Venetoclax. Cancer Discov. (2017)

Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al., Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. NEJM (2017)

Essais cliniques associés

Trial of Obinutuzumab,GDC-0199 Plus Ibrutinib in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (OAsIs). PI : Steven Le Gouill. NCT02558816. OPEN
Dose-escalation Study of Oral Administration of S 55746 in Patients With Chronic Lymphocytic Leukaemia and B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. PI : Steven Le Gouill. NCT02920697. Closed
A Study Evaluating ABT-199 in Multiple Subjects Who Are Receiving Bortezomib and Dexamethasone as Standard Therapy (M12). NCT01794507. Closed.
Study Evaluating ABT-199 in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple (M13). NCT01794520. Closed

Notre équipe est membre de

DHU ONCOGREFFE www.dhu-oncogreffe.com
GDR3697 CNRS MICRONIT www.micronit.fr
Institut Carnot CALYM-3 www.calym.org

L’HeMa consortium (website under construction)
SIRIC ILIAD (website under construction)

Notre équipe est impliquée dans la démarche d’amélioration continue à travers la mise en place de la certification ISO9001